cijepljenje

cijepljenje (vakcinacija), unošenje cjepiva u organizam čovjeka ili životinje radi stvaranja specifične imunosti na određene zarazne bolesti. Cjepivo (vakcina) je imunološki lijek koji čine živi, dovoljno oslabljeni ili mrtvi uzročnici zaraznih bolesti (bakterije, virusi ili paraziti), njihove izlučevine (toksini), dijelovi (antigeni) ili upute za biosintezu antigena zapisane u nukleinskoj kiselini (glasničkoj RNA ili DNA) ili rekombinantnom virusu. Osim djelatnih, cjepiva mogu sadržavati pomoćne (adjuvanse, konzervanse, stabilizatore i dr.) te ostatne tvari (koje zaostaju nakon postupka proizvodnje), a na tržište dolaze u tekućem ili liofiliziranom obliku. Primjenom cjepiva potiče se aktivna imunost stvaranjem vlastitih protutijela protiv uzročnika određenih bolesti.

Podjela cjepiva

Cjepiva se razvrstavaju u skupine prema namjeni, tj. uzročniku, stupnju oslabljenosti uzročnika, načinu proizvodnje (podrijetlu djelatne tvari), načinu primjene, broju antigena s obzirom na uzročnike i dr.

Prema namjeni razlikuju se cjepiva protiv bakterija (bakterijska cjepiva), virusa (virusna cjepiva) ili cjepiva protiv parazita (jedino je zasad takvo cjepivo za primjenu u ljudi ono protiv malarije). Ovisno o stupnju oslabljenosti uzročnika, cjepiva mogu biti živa atenuirana (oslabljena) i neživa (mrtva, inaktivirana). Živa atenuirana cjepiva sadržavaju cijelu oslabljenu virusnu česticu (celularna ili cjelostanična cjepiva), koja se može replicirati i poticati imunološki odgovor, ali uglavnom ne uzrokuje bolest. Virus se najčešće oslabljuje presađivanjem (pasažiranjem) u kulturi stanica; tako se postupno nakupljaju mutacije koje ga čine manje sposobnim za izazivanje bolesti. U toj su skupini cjepiva protiv tuberkuloze (→ besežiranje), velikih boginja, žute groznice, poliomijelitisa, ospica, rubeole, zaušnjaka, adenovirusa, trbušnoga tifusa, vodenih kozica i rotavirusa.

Neživa cjepiva mogu sadržavati cjelovit neaktivni mikroorganizam (inaktiviran kemikalijama, toplinom ili zračenjem), pa se također ubrajaju u celularna cjepiva (primjerice cjepivo protiv hripavca ili neživo cjepivo protiv poliomijelitisa); ako pak sadrže samo pojedine proteinske ili polisaharidne dijelove (komponente) uzročnika, nazivaju se acelularnima (nestaničnima). Acelularna cjepiva mogu sadržavati viruse rascjepkane na dijelove (fragmentirana cjepiva) ili pročišćene pripravke površinskih antigena virusa (komponentna ili podjedinična cjepiva). Komponentna su cjepiva primjerice toksoidi, odnosno inaktivirani toksini difterije i tetanusa, polisaharidno pneumokokno (→ streptokoki) ili meningokokno (→ meningokok) cjepivo, cjepivo protiv krpeljnoga meningoencefalitisa (→ meningitis), acelularno cjepivo protiv trbušnoga tifusa te acelularno cjepivo protiv hripavca.

U neživa acelularna cjepiva ubrajaju se i konjugirana cjepiva sastavljena od polisaharida vezanih na proteinski nosač radi pojačavanja imunogenosti (primjerice cjepiva protiv hemofilusa influence tipa b i pneumokoka). U svrhu pojačavanja imunološkoga odgovora neka cjepiva sadržavaju adjuvanse, primjerice anorganske soli netopljive u vodi (aluminijev hidroksid i/ili aluminijev fosfat), liposome, micele i emulzije; takva se cjepiva nazivaju adjuvantiranima. Ako je antigen vezan na adjuvans (koji se u tom slučaju zove adsorbens), nazivaju se adsorbiranima.

Prema načinu proizvodnje cjepiva se dijele na ona koja se proizvode ili izlučuju iz biološkoga izvora te ona koja su pripravljena kemijskim postupcima. U prvu skupinu ubrajaju se cjepiva proizvedena uzgojem virusa u oplođenim kokošjim jajima (konvencionalna cjepiva), s pomoću kulture diploidnih ili kontinuiranih linija životinjskih ili ljudskih stanica, uzgojem bakterija na hranidbenim podlogama ili u fermentorima (→ biokemijsko inženjerstvo), te primjenom tehnologije rekombinantne DNA temeljene na metodama genetičkoga inženjerstva (rekombinantna cjepiva). Pri proizvodnji rekombinantnih cjepiva najprije se izoliraju geni koji sadržavaju slijed nukleotida za antigene protiv kojih je usmjerena imunološka reakcija, a koji se potom ugrađuju u rekombinantni virus ili u vektor za proizvodnju rekombinantnih proteina. To su, primjerice, cjepivo protiv hepatitisa B (sadržava pročišćeni rekombinantni površinski antigen toga virusa), cjepivo protiv infekcije humanim papilomavirusom (HPV; koji čine čestice slične virusnoj ovojnici proizvedene tehnologijom rekombinantne DNA), te vektorska cjepiva protiv bolesti COVID-19 Vaxzevria (sadržava adenovirus čimpanze koji se ne replicira u stanici domaćina, a nosi gensku informaciju za glikoprotein šiljka koronavirusa SARS-CoV-2, te se proizvodi na genetički modificiranim ljudskim embrionalnim bubrežnim stanicama tehnologijom rekombinantne DNA) i Jcovden. U cjepiva pripravljena kemijskim postupcima ubrajaju se cjepiva temeljena na molekulama glasničke RNA (mRNA), npr. Comirnaty i Spikevax protiv bolesti COVID-19; pri proizvodnji tih cjepiva jednolančana glasnička RNA s modificiranim nukleotidima dobiva se transkripcijom in vitro iz odgovarajućih predložaka DNA koji kodiraju glikoprotein šiljka koronavirusa SARS-CoV-2, a pritom se rabe enzimi dobiveni biotehnološkim postupcima.

Prema načinu primjene razlikuju se cjepiva koja se unose u organizam injekcijom u kožu (cjepivo protiv tuberkuloze), pod kožu ili u mišić (cjepiva protiv difterije, tetanusa, hripavca, neživo cjepivo protiv gripe i dr.), te primjenom u usta (cjepiva protiv poliomijelitisa, rotavirusa, kolere) ili u nos (živo atenuirano cjepivo protiv gripe).

S obzirom na broj antigena, razlikuju se cjepiva koja sadržavaju antigene samo jednoga uzročnika (monovakcine ili monovalentna cjepiva), cjepiva koja sadržavaju antigene više podtipova istoga uzročnika (viševalentna ili polivalentna cjepiva) te ona s antigenima dvaju ili više uzročnika (kombinirana ili mješovita cjepiva). Kombinirano je, primjerice, cjepivo »6 u 1« koje sadržava toksoide difterije i tetanusa, acelularno cjepivo protiv hripavca, neživo trovalentno cjepivo protiv poliomijelitisa, konjugirano i adsorbirano cjepivo protiv hemofilusa influence tipa b i rekombinantno cjepivo protiv hepatitisa B, pa se na taj način jednim cijepljenjem može postići zaštita od navedenih šest bolesti ili uzročnika bolesti. Pri izradbi viševalentnih cjepiva, bilo kojom od postojećih tehnologija, svaki se virusni soj ili antigen proizvodi i pročišćava zasebno, a potom se uklapa u konačni farmaceutski oblik lijeka (formulaciju).

Razvoj cjepiva

Već je 430. pr. Kr. grčki povjesničar Tukidid primijetio da se osobe koje su preživjele tada raširenu infektivnu bolest (vrlo vjerojatno tifus ili ospice) ne mogu njome ponovno zaraziti. Najraniji pokušaji primitivnog oblika cijepljenja sežu još u VII. st., kada su se u Kini velike boginje suzbijale razvojem postupka variolacije (od lat. variola: boginje), temeljenoga na namjernom prijenosu infekcije boginjama uporabom bolesnoga tkiva oboljelih, što je najčešće rezultiralo blažim oblikom bolesti i stjecanjem imuniteta, iako rjeđe i smrću (smrtni ishod zbog variolacije javljao se u 0,5 do 2% slučajeva, a zbog same bolesti u visokih 20 do 30% slučajeva). Te su rane metode tijekom XVIII. st. unaprijeđene pokušajem sustavne inokulacije stanovništva uporabom kravljih boginja. Naime, ustanovilo se da između kravljih i velikih boginja postoji tzv. križni imunitet, tj. da čovjek koji preboli kravlje boginje ne može oboljeti od velikih. Nizozemski liječnik i prirodoslovac Jan Ingenhousz, osobni liječnik carice Marije Terezije, započeo je 1767. inokulaciju članova bečkoga dvora protiv velikih boginja, no njegov postupak nije imao znatan odjek u stručnim krugovima. Prvi zapaženi postupak imunizacije protiv velikih boginja primijenio je 1796. engleski liječnik Edward Jenner, nazvavši potom primijenjeni pripravak vakcinom (od lat. vacca: krava), a njegov suradnik Richard Dunning prvi je (1800) upotrijebio naziv vakcinacija za tu metodu. Pokazalo se da cijepljenje sprečava širenje bolesti samo ako je većina stanovništva procijepljena, te su stoga mnoge države donijele zakone o obveznom cijepljenju stanovništva (primjerice Velika Britanija 1853. te Njemačka 1874). Potkraj XIX. st. nastavio se razvoj cjepiva protiv velikih boginja te se počeo primjenjivati liofilizirani pripravak iz teleće limfe, koji je sadržavao živi, laboratorijski dobiven virus vakcinije; taj je virus sličan virusu velikih boginja, pa stoga stvara križnu imunost. Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) objavila je 1980. da su velike boginje iskorijenjene u svim dijelovima svijeta. Posljednji poznati slučajevi endemskih velikih boginja (blagi oblik bolesti, alastrim) pojavili su se 1977. u Somaliji (3229 oboljelih). Danas se cijepljenje protiv te bolesti preporučuje samo osobama s velikim rizikom od izlaganja virusu ili u situacijama kad se smatra potrebnim zaštititi stanovništvo od bolesti u skladu sa službenim preporukama.

U Europi su najznačajniju ulogu u razvoju cjepiva od kraja XIX. st. imali Kraljevski pruski institut za zarazne bolesti u Berlinu (danas Institut Roberta Kocha), osnovan 1891., i Pasteurov institut u Parizu, osnovan 1888., gdje se Louis Pasteur, koji je početkom 1880-ih razvio živo atenuirano cjepivo protiv bjesnoće, bavio istraživanjima zaraznih bolesti.

Cijepljenje je jedna od najučinkovitijih preventivnih mjera zaštite pojedinca i cijele populacije od zaraznih bolesti. Do danas su razvijena cjepiva protiv bubonske kuge (1897), tuberkuloze (1921), difterije (1923), hripavca (1926), poliomijelitisa (1952), ospica (1963), rotavirusa (1998), HPV-a (2006), malarije (2015), ebole (2019), bolesti COVID-19 (2020) i mnogih drugih bolesti. Cjepivima su, osim povijesno značajnog postignuća iskorjenjivanja velikih boginja, iskorijenjene i difterija te poliomijelitis (2007., osim u Afganistanu i Pakistanu), a drastično je smanjen pobol od tuberkuloze, rubeole, zaušnjaka, tetanusa i hripavca.

U svijetu je do kraja 2020. jednu dozu cjepiva protiv ospica do svojega drugog rođendana primilo 84% djece, a dvije doze cjepiva, prema nacionalnim programima imunizacije, 70% djece. Do kraja 2020. cjepivo protiv hemofilusa influence tipa b uvedeno je u uporabu u 192 države svijeta, a cjepivo protiv hepatitisa B za dojenčad u 190 država (u 113 država uvedena je uporaba jedne doze cjepiva za novorođenčad unutar prva 24 sata života). Mnoge zemlje još nisu uvele u uporabu cjepivo protiv HPV-a; do kraja 2020. to je cjepivo bilo dostupno u 111 zemalja svijeta.

Izniman je slučaj u povijesti medicine bio razvoj cjepiva protiv koronavirusa SARS-CoV-2. SZO je pandemiju bolesti COVID-19 proglasio u ožujku 2020., a cijepljenje je započelo već u prosincu iste godine. Razvoj cjepiva vrlo je složen postupak koji obično traje otprilike deset godina, a brzi pronalazak cjepiva protiv bolesti COVID-19 postignut je oslanjanjem na dotadašnja dugogodišnja istraživanja te dijeljenjem novih rezultata istraživanja među znanstvenicima i proizvođačima cjepiva. Velika su inovacija mRNA cjepiva, koja su prvi put odobrena za primjenu protiv zarazne bolesti. Za njihovo je dobivanje uporabljen nov pristup razvoju cjepiva, koji umjesto oslabljenoga ili mrtvoga virusa, ili njegovih dijelova (antigena), sadržava gensku uputu (informaciju) za sintezu jednoga virusnog proteina. Osim mRNA cjepiva, protiv virusa SARS-CoV-2 razvijena su cjepiva s inaktiviranim virusom, komponentna te vektorska cjepiva. (→ covid-19 bolest).

Cijepljenje u Hrvatskoj

U Hrvatskoj se cijepljenje provodi od druge polovice XVIII. st., kada je liječnik Ferdinand Hadvig 1771. u Jastrebarskom proveo besplatno cijepljenje svih koji nisu preboljeli velike boginje. U Dubrovniku je 1805., zbog prijeteće epidemije velikih boginja, liječnik Luko Stulli uz potporu gradskoga magistrata proveo cijepljenje 2591 stanovnika. Obvezno cijepljenje protiv velikih boginja provodilo se u Hrvatskoj 1891–1978.

Proizvodnja i razvoj cjepiva u Hrvatskoj započeli su potkraj XIX. st. Podžupanijski fizik Izidor Schlick proizvodio je cjepiva u bjelovarskome Zavodu za proizvodnju vakcine protiv velikih boginja od 1890. Njegov je zavod 1893. preseljen u Zagreb, od kada je djelovao kao Kraljevski zemaljski zavod za proizvađanje animalnog cjepiva proti boginjam (iz njega se razvio današnji Imunološki zavod). Liječnik Ljudevit Gutschy u Zagrebu je 1907. osnovao prvi humano-medicinski bakteriološki zavod u Hrvatskoj (preteča današnjega Hrvatskoga zavoda za javno zdravstvo), a zaslužan je i za otvaranje Pasteurova zavoda u Zagrebu 1919., prve antirabične stanica na području Balkana. U njima su se proizvodila cjepiva protiv tifusa, paratifusa i kolere, a razvijali su se i životinjski imunoserumi protiv bakterijskih toksina i zmijskog otrova.

U Hrvatskoj su sustavna proizvodnja i usavršavanje virusnih cjepiva za primjenu u ljudi započeli 1960-ih, razvojem cjepiva protiv ospica, u Imunološkome zavodu u Zagrebu, pod vodstvom Drage Ikića. Cjepivo je pripravljeno sa sojem Edmonston-Zagreb, koji je SZO rabio u programima cijepljenja, što je pridonijelo svjetskom ugledu Imunološkoga zavoda. Ondje su se u sljedećim desetljećima proizvodila virusna (protiv ospica, rubeole, zaušnjaka) i bakterijska cjepiva (protiv tetanusa, hripavca, difterije, meningokoka), kao i proizvodi iz ljudske (albumini te imunoglobulini protiv tetanusa, bjesnoće i hepatitisa B) te konjske plazme (tetanusni i difterijski antitoksini te antitoksin za otrov europskih zmija), interferon i dr. Cjepiva za primjenu u životinja (veterinarska cjepiva) proizvodila su se u Plivi (1941–2000), a od 2001. u poduzeću Veterina (od 2005. Genera).

Uvođenjem obveznoga cijepljenja protiv tuberkuloze i difterije, u Hrvatskoj je 1948. započeo javnozdravstveni program cijepljenja, u koji su do danas uključena cjepiva protiv tetanusa (1955), hripavca (1959), poliomijelitisa (1961), ospica (1968), rubeole (1975), zaušnjaka (1976), hepatitisa B (1999), bolesti koju izaziva hemofilus influence tipa b (2002) te pneumokokne bolesti (2019).

Ključnu ulogu u održavanju visoke kvalitete programa cijepljenja u RH ima Služba za epidemiologiju zaraznih bolesti Hrvatskoga zavoda za javno zdravstvo. Na njezin prijedlog ministar zdravstva donosi trogodišnji program imunizacije, temeljem kojega se donosi provedbeni program cijepljenja, s detaljnim opisom provedbe obveznoga cijepljenja te kalendarom cijepljenja za određenu godinu. Prema Trogodišnjem programu obveznoga cijepljenja u Republici Hrvatskoj u 2019.–2021. obvezno je cijepljenje protiv 11 bolesti (tuberkuloze, difterije, tetanusa, hripavca, poliomijeltisa, ospica, zaušnjaka, rubeole, hepatitisa B, bolesti koje izaziva hemofilus influence tipa b i pneumokokne bolesti). Također, za rizične skupine djece definirana su obvezna cjepiva protiv rotavirusnoga gastroenteritisa, gripe te pasivna imunizacija protiv respiratornoga sincicijskog virusa (RSV) primjenom rekombinantnoga humaniziranoga monoklonskog protutijela.

Osim obveznoga programa cijepljenja postoji i prošireni neobvezni, preporučljivi program cijepljenja protiv rotavirusnoga gastroenteritisa, gripe, vodenih kozica, krpeljnoga meningoencefalitisa, meningitisa B, meningitisa A i C, hepatitisa A te HPV-a. Postoje i cjepiva za posebne indikacije, primjerice protiv žute groznice, kolere, trbušnoga tifusa, bjesnoće, malarije, potom postekspozicijsko cijepljenje protiv tetanusa (nakon izloženosti uzročniku bolesti) te seroprofilaksa (davanje imunoglobulina) protiv tetanusa, bjesnoće, hepatitisa A, hepatitisa B, teške bolesti donjega dišnog sustava uzrokovanoga RSV-om, ospica te vodenih kozica. Od 2021. stanovništvu RH preporučeno je cijepljenje protiv bolesti COVID-19 u skladu s indikacijama koje su definirane registracijom cjepiva i planom cijepljenja.

Cijepljenje se provodi prema propisanome kalendaru. Započinje u rodilištu, a nastavlja se provoditi u zdravstvenim ustanovama i zavodima te u školama i drugim ustanovama. Kalendar se kontinuirano unaprjeđuje i postupno proširuje: 1999. uvedeno je cijepljenje protiv hepatitisa B u VI. razredu osnovne škole, a 2007. u novorođenačkoj dobi. Nadalje, od 2002. dojenčad se cijepi protiv bolesti uzrokovane bakterijom hemofilus influence tipa b, a 2019. uvedeno je cjepivo protiv pneumokokne bolesti. Najveća promjena u kalendaru slijedila je 2008. uvođenjem kombiniranoga cjepiva »5 u 1«, kojom se živo cjepivo protiv poliomijeltisa (OPV) zamijenilo inaktiviranim (IPV), a cjelostanično cjepivo protiv hripavca acelularnim komponentnim cjepivom.

Kalendar cijepljenja za 2021. u Republici Hrvatskoj